Приложение № 3. Обобщенное сообщение по безопасности зарегистрированного БМКП (ОСБ)
Рекомендуемый образец
1. Титульная страница
Титульная страница содержит порядковый номер ОСБ, название биомедицинского клеточного продукта (БМКП), отчетный период, дату составления отчета, название и адрес владельца регистрационного удостоверения, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в ОСБ.
2. Оглавление
3. Резюме
1) введение, указание номера отчета и отчетного периода;
2) наименование биомедицинского клеточного продукта (БМКП), тип БМКП (аутологичный, аллогенный, комбинированный), качественные и количественные характеристики клеточной линии (клеточных линий), наименования и количество вспомогательных веществ, входящих в состав БМКП, наименования (международные непатентованные, или группировочные, или химические) и количество лекарственных препаратов, входящих в состав БМКП, наименования медицинских изделий, входящих в состав БМКП, режим и способ применения БМКП, продолжительность лечения;
3) оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований;
4) оценка длительности пострегистрационного применения и объёмов применения БМКП за данный период;
5) число стран, на территории которых разрешено применение БМКП;
6) обобщенная информация по оценке соотношения пользы и риска;
7) принятые и предлагаемые действия, связанные с изменением профиля безопасности, включая существенные изменения в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в инструкцию по применению, либо иные меры выявления или предотвращение рисков при применении БМКП;
8) заключение.
4. Введение
1) дата первой государственной регистрации БМКП в мире, отчетный период и порядковый номер отчета;
2) наименование БМКП и краткая характеристика БМКП, аналогично подразделу 2 раздела 3 ОСБ;
3) краткое описание категорий пациентов, которые получают лечение с назначением БМКП или были включены в клинические исследования;
4) краткая информация по данным об эффективности и безопасности БМКП, которая не была включена в подаваемые ОСБ.
5. Регистрационный статус в мире
Краткая информация о датах и статусе регистрации БМКП в иностранных государствах, включающая даты первых регистрации, информацию о государственных регистрациях, действующих на дату завершения периода ОСБ, сведения об одобренных показаниях к применению.
6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с выявлением новых данных по безопасности
1) информация о мерах, принятых владельцем регистрационного удостоверения, органами государственной власти в сфере здравоохранения (в том числе иностранных государств), спонсором клинического исследования, этическими комитетами, иными субъектами обращения БМКП в ходе проведения клинических исследований, медицинского применения, которые:
а) оказали существенное влияние на соотношение пользы к риску применения зарегистрированного БМКП;
б) оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки БМКП.
2) информация о мерах, принятых в отношении исследуемого БМКП, включая:
а) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования/испытания по аспектам безопасности или этическим основаниям;
б) частичная или полная приостановка клинического исследования ранее планируемого срока вследствие выявления данных по безопасности или отсутствия эффективности;
в) отзыв исследуемого БМКП;
г) отказ в государственной регистрации или внесении изменений в регистрационную документацию по показанию, изучавшемуся в ходе клинического исследования БМКП, включая добровольный отзыв подачи заявления на регистрацию;
д) мероприятия по предотвращению причинения вреда жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении БМКП, в том числе:
- внесение изменений в протокол клинического исследования, обусловленных данными по безопасности или эффективности исследуемого БМКП (включая изменение режима дозирования, изменения критериев включения/исключения, введение дополнительных мер по контролю состояния участников исследования, ограничение продолжительности исследования);
- ограничения исследуемой популяции или показаний к применению;
-изменения информированного согласия, связанные с профилем безопасности БМКП;
- изменения состава исследуемого БМКП;
- изменение инструкции по взятию биологического материала при прижизненном донорстве биологического материала в целях производства БМКП;
- дополнительное требование органов управления здравоохранением (в том числе иностранных государств) по особому порядку представления информации по безопасности исследуемого БМКП;
- внеочередное информирование исследователей или медицинских работников по вопросам безопасности исследуемого БМКП;
- планирование новых доклинических, клинических или иных исследований по изучению профиля безопасности, исследуемого БМКП.
3) меры, принятые в отношении зарегистрированного БМКП, включают:
а) отказ в продлении срока действия регистрационного удостоверения (в том числе в иностранных государствах);
б) приостановление применения, обращения или отмена государственной регистрации (в том числе в иностранных государствах);
в) мероприятия по предотвращению причинения вреда жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении БМКП, в том числе:
- ограничения обращения или применения БМКП;
- изменения инструкции по применению, а также инструкции по взятию биологического материала при прижизненном донорстве включая новые противопоказания, а также ограничение применения БМКП у отдельных категорий пациентов;
- мероприятия по дополнительному информированию медицинских работников по вопросам безопасности БМКП;
- требование органов государственной власти в сфере здравоохранения (в том числе в иностранных государствах) о проведении пострегистрационного исследования БМКП.
7. Изменения, внесенные в инструкцию по применению БМКП
В раздел включается информация обо всех существенных изменениях, внесенных в инструкцию по применению БМКП за отчетный период, в том числе:
- информация об изменениях противопоказаний, особых указаниях, серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, взаимодействиях БМКП с другими БМКП и лекарственными препаратами;
- новые данные по безопасности, полученные в ходе продолжающихся и завершенных клинических исследований;
- новые данные по безопасности, полученные в ходе доклинических исследований.
Информация по данным изменениям представляется в соответствующих разделах ОСБ.
К ОСБ прилагаются копии изменений инструкции по применению, связанных с безопасностью БМКП, утвержденных в период подготовки ОСБ, либо заявленных для внесения изменений в Министерство здравоохранения Российской Федерации.
8. Сведения о количестве пациентов, получавших БМКП за отчетный период
1) общее количество пациентов, получавших БМКП в клинических исследованиях (предпочтительно в табличном формате), в том числе:
а) общее количество участников клинических исследований БМКП, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования и подвергшихся воздействию исследуемого БМКП, плацебо, или/и БМКП или лекарственный препарат сравнения, от даты первой международной регистрации разрабатываемого БМКП;
б) распределение участников клинических исследований по возрасту, полу, расовой принадлежности;
в) информацию о дозировках, путях введения БМКП, применявшихся в ходе клинических исследований;
г) информация о клинических исследованиях с участием особых групп пациентов (включая беременных женщин, пациентов с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы; пациентов с клинически значимым генетическим полиморфизмом);
д) информация о клинических исследованиях БМКП с участием здоровых добровольцев;
е) информация о серьезных нежелательных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.
2) общее количество пациентов, получавших БМКП в пострегистрационном периоде, в том числе:
а) общая информация о количестве пациентов, получавших БМКП в пострегистрационном периоде (за исключением клинических исследований), с распределением по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, где это применимо;
б) данные о количестве пациентов особых групп, получавших БМКП, в том числе:
- пациентов детского возраста;
- пациентов пожилого возраста;
- женщин в период беременности и кормления;
- пациентов с нарушениями функции печени и/или почек;
- пациентов с иной важной сопутствующей патологией;
- пациентов, с более выраженной тяжестью заболевания по сравнению с изучавшийся в ходе клинических исследований;
- пациентов с генетическим полиморфизмом, влияющим на применение БМКП;
- пациентов с расовыми или этническими характеристиками, влияющими на применение БМКП.
3) особенности применения БМКП.
Информация о применении БМКП вне показаний инструкции по применению.
9. Обобщенные табличные данные о выявленных нежелательных реакциях
1) обобщенная информация о количестве серьезных нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований (по системам органов) для исследуемого БМКП, БМКП или лекарственных препаратов сравнения, плацебо;
2) обобщенная информация по нежелательным реакциям, выявленным в ходе пострегистрационного применения;
3) информация о количестве и виде нежелательных реакциях за весь период с даты первой регистрации БМКП в мире, а также за отчетный период ОСБ (показатели приводятся раздельно, включается информация из наблюдательных исследований, а также из сообщений субъектов обращения БМКП). Серьезные нежелательные реакции и реакции, не относящиеся к категории серьезных, приводятся в разных таблицах. Нежелательные реакции группируются по системам органов.
По особо важным аспектам профиля безопасности могут быть представлены отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам.
10. Резюме важных данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период
1) информация о завершенных или продолжающихся в отчетном периоде клинических исследованиях эффективности и безопасности, включая значимую информацию о новых данных по эффективности и безопасности БМКП:
а) завершенные клинические исследования;
б) продолжающиеся клинические исследования;
в) длительный последующий мониторинг.
В подразделе приводится информация о мониторинге участников ранее завершенных клинических исследований, если в ходе мониторинга получены новые данные по безопасности БМКП;
2) данные, полученные в ходе особых случаев применения БМКП.
Приводятся клинические данные об эффективности и безопасности БМКП, полученные в ходе применения незарегистрированного БМКП, ввозившегося по жизненным показаниям (в предрегистрационый период), либо представлявшегося в программах ограниченного доступа, в том числе в иностранных государствах.
11. Данные неинтервенционных исследований
1) в разделе приводятся новые данные по безопасности, а также оценка влияния этих данных на соотношение пользы и риска БМКП, полученные в ходе неинтервенционных клинических исследований/испытаний (например, неинтервенционных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга), проводимых владельцем регистрационного удостоверения в отчетный период;
2) к ОСБ может прилагаться перечень неинтервенционных исследований, проводящихся владельцем регистрационного удостоверения, выполненных с целью оценки профиля безопасности, БМКП, либо с целью оценки эффективности мероприятий по предотвращению вреда жизни и здоровью при применении человека при применении БМКП;
3) к ОСБ могут прилагаться промежуточные отчеты или окончательные отчеты неинтервенционных исследований.
12. Данные других клинических исследований и из других источников
В разделе обобщается информация, касающаяся оценки соотношения пользы и риска БМКП и полученная по результатам иных клинических исследований, спонсором которых держатель регистрационного удостоверения не является, либо полученная из иных источников, включая результаты мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке БМКП.
13. Данные о прижизненном донорстве
В разделе приводятся данные о количестве доноров, у которых за отчетный период проводился забор биологического материала для целей производства БМКП, данные о нежелательных явлениях, выявленных в процессе взятия биологического материала (в том числе нежелательных реакциях, вызванных лекарственными препаратами, использованными в ходе взятия биологического материала), информация по другим проблемам безопасности, выявленным в процессе взятия биологического материала при прижизненном донорстве, сведения о произошедших за отчетный период изменениях инструкции по взятию биологического материала, имеющих потенциальное влияние на соотношение пользы и риска при применении БМКП.
При необходимости данные о нежелательных явлениях приводятся в табличном формате, аналогично подразделу 1 раздела 9 ОСБ.
14. Данные доклинических исследований
Приводится обобщенная информация по значимым в отношении профиля безопасности данным, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro, выполняемых или завершенных в отчетный период.
15. Литература
Осуществляется обобщение полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы в рецензируемой научной литературе, либо были получены из неопубликованных монографий, имеющих отношение к лекарственному препарату, доступные владельцу регистрационного удостоверения в отчетный период.
16. Отсутствие эффективности в контролируемых клинических исследованиях
Данные, полученные в ходе клинических исследований, которые могут свидетельствовать о отсутствии эффективности, для БМКП, используемых для лечения и профилактики угрожающих жизни заболеваний. Также приводится информация об эпизодах неэффективности иных БМКП в случае, если данные сведения влияют на соотношение пользы и риска БМКП.
17. Важная информация, полученная после завершения подготовки ОСБ
В разделе обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, которые были получены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки ОСБ, включая данные, полученные из научных публикаций, доклинических и клинических исследований. Кроме того, в раздел включается информация о решениях органов государственной власти в сфере здравоохранения, принятых в связи с выявлением новых данных по безопасности БМКП.
18. Обзор новых, рассматриваемых и завершенных сигналов
Раздел включает данные по рассматриваемым сигналам безопасности, а также сигналам, рассмотрение которых завершено. Информация представляется в табличной форме. Таблица прилагается к отчету в форме приложения.
19. Сигналы безопасности и оценка риска применения БМКП
Данный раздел включает следующие подразделы:
1) обобщающая информация по проблемам безопасности:
а) информация о подтвержденных и изучаемых сигналах безопасности БМКП;
б) информация по каждому сигналу безопасности приводится в отдельной таблице, содержащей следующие разделы:
- краткое описание сигнала безопасности;
- дата, когда информация о сигнале безопасности стала известна владельцу регистрационного удостоверения;
- статус сигнала (подтвержденный, изучаемый на дату завершения сбора данных для ОСБ);
- источник сигнала;
- краткая характеристика сигнала безопасности;
- дальнейшие мероприятия по изучению сигнала;
- проводимые или планируемые мероприятия по предотвращению угроз жизни и здоровью человека.
2) оценка сигналов безопасности БМКП. Приводится обобщающая информация по результатам оценки сигналов безопасности, завершенной в отчетный период.
3) оценка рисков и новой информации. Данный подраздел ОСБ содержит описание и оценку всех рисков применения БМКП, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски.
4) характеристика рисков. Приводится характеристика подтвержденных и потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация.
Информация по рискам включает:
а) частоту;
б) число выявленных случаев (нумератор) и точность оценки, с указанием источника данных;
в) объем назначений (деноминатор), выраженный как число пациентов, пациенто-месяцев (-лет) и точность оценки;
г) оценку относительного риска и точность оценки;
д) оценку абсолютного риска и точность оценки;
е) влияние на пациента (влияние на симптомы, качество жизни);
ж) влияние на общественное здоровье;
з) факторы риска (например, индивидуальные факторы риска (рассматривается возраст, беременность/лактация, нарушение функции печени/почек, значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и/или этническая принадлежность), доза);
и) продолжительность лечения, период риска;
к) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторинга состояния по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам);
л) обратимость;
м) потенциальный механизм;
н) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов при их наличии.
5) эффективность мер минимизации риска.
Представляются результаты оценки эффективности мер минимизации риска. В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и/или ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету.
20. Оценка пользы
1) важная базисная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике
В подразделе суммируется основная информация по эффективности БМКП в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация касается одобренных показаний к применению.
Для БМКП с несколькими показаниями, целевыми популяциями и/или способами введения польза описывается в отдельности по каждому фактору.
Для БМКП, у которых за отчетный период были выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел включает информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы БМКП, отраженной в подразделе 3 данного раздела. Данная информация содержит следующие разделы:
а) эпидемиология и происхождение заболевания;
б) характеристика пользы (например, диагностическое, профилактическое, симптоматическое, болезнь-модифицирующее);
в) важные конечные точки, подтверждающие пользу (например, влияние на смертность, симптоматику, исходы);
г) доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с БМКП или лекарственным препаратом сравнения (например, сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования);
д) тенденции и доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (например, возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, если это имеет отношение к оценке соотношения пользы и риска.
2) новая выявленная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике
Если в течение отчетного периода была получена новая информация по эффективности БМКП в клинических исследованиях и медицинской практике, эти данные представляются в данном разделе.
3) характеристика пользы
В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям.
В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, рекомендуется давать ссылку на подраздел 1 данного раздела.
21. Интегрированный анализ соотношения пользы и риска по одобренным показаниям
В разделе владельцем регистрационного удостоверения представляется обобщенная оценка пользы и риска БМКП с учетом информации, представленной выше. Результаты интегрированного анализа включают следующие элементы:
1) медицинская потребность и важные альтернативы (контекст соотношения пользы и риска).
В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в БМКП по одобренным показаниям и суммировано по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным; включая отсутствие лечения).
2) оценка процедуры анализа соотношения пользы и риска.
Соотношение пользы и риска имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для БМКП, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение пользы и риска оценивается отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения пользы и риска между подгруппами в рамках одного показания, оценка соотношения пользы и риска представляется отдельно и для популяционных подгрупп, если это возможно.
Рекомендации в отношении оценки пользы и рисков:
- ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, объединяется с целью оценки их соотношения;
- оценивается контекст применения БМКП: излечение, профилактика, диагностика; степень тяжести и серьезность заболевания; целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания);
- в отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы;
- в отношении риска оценивается клиническая значимость (например, характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с взятием биологического материала, применением не по одобренным показаниям, новым показаниям и неправильным применением;
- при формулировке оценки соотношения пользы и риска рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки.
3) представляются описание и аргументация используемой методологии для оценки соотношения пользы и риска:
- предположения, рассмотрение, соотнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения пользы и риска;
- комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления;
- если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки;
- экономическая оценка (например, соотношение стоимости и эффективности) не рассматривается при оценке соотношения пользы и риска.
22. Заключение и действия
1) раздел ОСБ содержит заключение о влиянии всей новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения польза-риск по каждому одобренному показанию, а также подгруппам пациентов.
2) заключение включает предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценки соотношения пользы и риска с целью их последующего обсуждения с соответствующими регуляторными органами. Данные предложения могут включать меры минимизации риска.
23. Приложения к ОСБ
Рекомендуется в ОСБ включать следующие приложения:
1) справочная информация;
2) кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований;
3) кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения;
4) табличные данные по сигналам;
5) оценка сигналов;
6) перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности.