II. Проведение доклинического исследования

Не действует с 1 сентября 2031 г.

6. При проведении доклинического исследования изучаются:

фармакодинамика действующего вещества (действующих веществ) лекарственного средства для ветеринарного применения (далее - лекарственное средство), включающее изучение специфической (фармакологической) активности лекарственного средства;

общетоксические свойства лекарственного средства (в том числе острой, субхронической и (или) хронической токсичности, местно-раздражающего действия лекарственного средства);

специфическая токсичность лекарственного средства (в том числе иммунотоксичности, аллергенности, репродуктивной токсичности, тератогенности, эмбриотоксичности, мутагенности с прогнозом канцерогенности);

фармакокинетика действующего вещества (действующих веществ) лекарственного средства и (или) его метаболита (метаболитов) в организме животных, которым предназначается исследуемое лекарственное средство (далее - целевые животные);

сроки выведения остаточных количеств действующего вещества (действующих веществ) и (или) его метаболита (метаболитов) из организма целевых животных, разводимых для получения продукции животного происхождения, в целях обеспечения безопасности такой продукции после применения исследуемого лекарственного средства в максимальной рекомендованной разработчиком дозе (изучение сроков выведения остаточных количеств исследуемого лекарственного средства из организма рыб проводится на двух видах рыб: карпе (Cyprinus carpio), форели радужной (Oncorchynchus mykiss); срок выведения препарата из организма рыб определяется в градусо-днях, рассчитываемых посредством умножения периода выведения лекарственного препарата на температуру воды, в которой содержатся рыбы этих видов).

7. Для лекарственных средств, действующие вещества которых входят в состав других зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных препаратов для ветеринарного применения⁸ (далее - лекарственный препарат), вместо отчетов по изучению фармакодинамики и специфической токсичности допускается при наличии научного обоснования представление обзора научных работ.

______________________________

⁸ Часть 1 статьи 13 Федерального закона № 61-ФЗ.

8. Лица, ответственные за проведение доклинического исследования, лица, ответственные за проведение исследований, проводимых в рамках доклинического исследования, и лица, участвующие в проведении доклинического исследования, должны быть ознакомлены под роспись руководителем организации, проводящей исследование, с:

планом доклинического исследования;

полномочиями, обязанностями при проведении доклинического исследования;

информацией об исследуемом лекарственном средстве;

информацией о возможных опасностях, возникающих при работе с лекарственным средством.

9. Лицами, ответственными за проведение доклинического исследования:

не допускаются отклонения от плана доклинического исследования, внесение в него изменений без утверждения разработчиком, за исключением случаев, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровью людей и необоснованной гибели животных, используемых при проведении доклинического исследования (далее - экспериментальные животные);

обеспечивается сбор полученных результатов;

обеспечивается фиксация всех отклонений от плана доклинического исследования, которые оформляются в виде приложения к отчету об исследовании, содержащего причины таких отклонений и оценку влияния внесенных изменений на полученные результаты;

принимаются меры по устранению выявленных отклонений, за исключением случаев, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровью людей и необоснованной гибели экспериментальных животных;

обеспечивается анализ получаемых результатов, подготовка отчета о результатах доклинического исследования, а также конфиденциальность информации о полученных результатах.

10. Руководитель организации, проводящей доклиническое исследование, должен обеспечивать выполнение требований, установленных планом доклинического исследования, объективность и независимость проведения исследования, а также достоверность получаемых результатов.

11. Доклинические исследования проводятся в помещениях, конструктивными особенностями которых обеспечиваются условия, необходимые для проведения доклинического исследования, в том числе:

изолированное содержание экспериментальных животных, вновь поступивших в организацию, проводящую доклиническое исследование, экспериментальных животных, больных экспериментальных животных и экспериментальных животных, подозреваемых в заболевании;

изолированное хранение кормов, оборудования и инвентаря для ухода за экспериментальными животными от мест содержания экспериментальных животных;

изолированное хранение образцов исследуемых лекарственных средств, в том числе архивных образцов таких лекарственных средств;

изолированное хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ;

изолированное хранение получаемых при проведении доклинического исследования отходов до их утилизации или уничтожения;

изолированное хранение документов;

возможность проведения вскрытия павших экспериментальных животных;

проведение мойки, дезинфекции инвентаря для ухода за экспериментальными животными, подготовки кормов и удаление отходов, получаемых при проведении доклинического исследования.

12. В помещениях, предназначенных для проведения доклинического исследования, должна быть исключена возможность несанкционированного доступа посторонних лиц, не осуществляющих проведение такого исследования.

13. Помещения, предназначенные для проведения доклинического исследования, в соответствии с графиком, установленным руководителем организации, проводящей доклиническое исследование, подвергаются влажной уборке с использованием дезинфицирующих средств, обеспечивающих безопасность работы в таких помещениях, но не оказывающих влияния на достоверность результатов доклинического исследования.

14. При проведении доклинического исследования применяются средства измерений, которые прошли поверку в соответствии с требованиями Федерального закона от 26 июня 2008 г. № 102-ФЗ "Об обеспечении единства измерений".

15. При проведении доклинического исследования должны использоваться средства измерений и испытательное оборудование (далее - оборудование), эксплуатация и обслуживание которых осуществляются в соответствии с документацией на такое оборудование (далее - документация на оборудование).

16. Работникам организации, проводящей доклинические исследования, эксплуатирующим оборудование или обеспечивающим его обслуживание, должны быть доступны следующие сведения:

наименование оборудования, его производителя;

модель оборудования, серийный (заводской) номер (при наличии), дата получения и постановки на учет, дата запуска в эксплуатацию, инвентарный номер;

место расположения оборудования;

место хранения документации на оборудование;

фамилия, имя, отчество (при наличии), должность работника, ответственного за использование оборудования;

фамилия, имя, отчество (при наличии) работника, ответственного за техническое обслуживание оборудования;

о плановом обслуживании оборудования и результатах проведения профилактических осмотров с указанием даты и подписи сотрудника, ответственного за техническое обслуживание оборудования;

о повреждениях, отказах в работе, ремонте оборудования с указанием даты и подписи сотрудника, ответственного за техническое обслуживание оборудования.

17. Используемые при проведении доклинического исследования реактивы и реагенты, стандартные вещества и тест-системы должны соответствовать требованиям, указанным в плане доклинического исследования, а также применяться до истечения срока их годности и иметь маркировку, позволяющую их идентифицировать.

18. Хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ должно осуществляться в условиях, обеспечивающих их стабильность в процессе хранения и установленных производителем, а также в упаковке, обеспечивающей защиту от загрязнения или порчи.

Хранение реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ должно осуществляться в отдельной зоне помещения, предназначенного для проведения доклинического исследования, с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны помещения, предназначенного для хранения реактивов, реагентов, тест-систем и стандартных веществ, систематически регистрируются в соответствии с требованиями организации, проводящей доклиническое исследование.

19. Процедуры, связанные с уходом за экспериментальными животными (в том числе кормление, поение, смена подстилки, пересаживание, мытье клеток, уборка помещений, в которых содержатся животные), подлежат учету на бумажном носителе и (или) в электронном виде.

20. Вновь поступившие в организацию, проводящую доклиническое исследование, экспериментальные животные для оценки их состояния здоровья содержатся изолированно от других экспериментальных животных.

21. На экспериментальных животных, поступивших в организацию, проводящую доклиническое исследование, должны быть оформлены ветеринарные сопроводительные документы⁹.

22. Больные экспериментальные животные и экспериментальные животные, являющиеся источником возбудителя заразной болезни животных¹⁰, должны быть изолированы от иных экспериментальных животных.

______________________________

⁹ Статья 4.5 Закона Российской Федерации от 14 мая 1993 г. № 4979-1 "О ветеринарии".

¹⁰ Статья 2.2 Закона Российской Федерации от 14 мая 1993 г. № 4979-1 "О ветеринарии".

23. Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе проведения доклинического исследования экспериментальные животные должны быть идентифицированы посредством указания информации о таком животном, в том числе его виде. В отношении представителей отряда грызунов допускается групповая идентификация.

24. Экспериментальные животные, используемые при проведении доклинического исследования одного лекарственного средства, должны содержаться изолированно от экспериментальных животных, используемых при проведении доклинического исследования иного лекарственного средства.

25. Различные виды экспериментальных животных должны содержаться изолированно в отдельных клетках, вольерах, контейнерах.

26. Экспериментальные животные одного вида должны содержаться в одинаковых условиях, иметь свободный доступ к кормам и воде.

Корма и вода должны быть безопасными для здоровья экспериментальных животных, обеспечивать потребности животных в питательных веществах и не должны влиять на результаты исследования.

27. Клинически здоровые экспериментальные животные в течение не менее чем 30 суток (птицы и грызуны - в течение 15 суток) до начала исследований и в период исследований не должны получать лекарственные препараты, за исключением предусмотренных планом доклинического исследования.

28. При проведении доклинических исследований на экспериментальных животных следует руководствоваться принципами, предусмотренными в пункте 19 приложения № 14 к Правилам регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза, утвержденным решением Совета Евразийской экономической комиссии от 21 января 2022 г. № 1¹¹.

______________________________

¹¹ Является обязательным для Российской Федерации в соответствии с Договором о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 г., ратифицированным Федеральным законом от 3 октября 2014 г. № 279-ФЗ "О ратификации Договора о Евразийском экономическом союзе" и вступившим в силу для Российской Федерации с 1 января 2015 г. (далее - Договор).

29. Отбор проб биологических материалов проводится в соответствии с планом доклинического исследования в индивидуальные пробирки (флаконы, контейнеры), которые маркируются с указанием данных экспериментального животного (группы животных), времени отбора пробы биологического материала и наименования исследуемого лекарственного средства или согласно стандартной операционной процедуре лицом, проводящим доклиническое исследование.

30. Пробы биологического материала исследуются на показатели, предусмотренные планом доклинического исследования, либо хранятся (в том числе в замороженном виде) до их исследования в соответствии с планом доклинического исследования.

31. Сотрудником, проводившим отбор проб биологического материала, должно составляться и подписываться сопроводительное письмо к пробам, содержащее дату отбора таких проб, данные экспериментального животного (группы животных), в том числе его (их) пол, возраст, массу.

Пробы биологического материала с сопроводительным письмом, указанным в абзаце первом настоящего пункта, передаются в лабораторию для исследования.

32. При проведении доклинического исследования используются образцы лекарственного средства:

в той же лекарственной форме, которая планируется для применения;

произведенные по технологии, которая предусматривается для включения в промышленный регламент или в иной документ, определяющий технологию производства;

соответствующие требованиям качества, предусмотренным проектом нормативного документа на лекарственный препарат¹²;

______________________________

¹² Пункт 21 статьи 4, пункт 3 части 3 статьи 17 Федерального закона № 61-ФЗ.

с информацией, включающей наименование образца лекарственного средства или присвоенный кодовый номер, наименование и количественное содержание действующего вещества (действующих веществ) (или активности), номер серии, условия хранения и срок годности.

33. В случае если содержание действующего вещества в лекарственной форме при проведении доклинических исследований не на целевых животных не позволяет установить дозу, вызывающую функциональные изменения в организме животных, допускается при наличии научного обоснования использование лекарственной формы с большей концентрацией действующего вещества, чем планируется для применения на целевых животных.

34. Для проведения доклинического исследования образцы исследуемого лекарственного средства сопровождаются представленной разработчиком документацией, содержащей следующие сведения:

об условиях и сроках хранения;

о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым лекарственным средством, растворителями;

о процедуре растворения исследуемого лекарственного средства (при необходимости);

об устройствах для введения исследуемого лекарственного средства экспериментальным животным (при необходимости).

35. Образцы исследуемого лекарственного средства подлежат учету при приеме, расходе, возврате или утилизации в соответствии с требованиями, утвержденными организацией, проводящей исследование.

36. Хранение образцов исследуемого лекарственного средства должно осуществляться в условиях, определенных разработчиком, и в упаковке, обеспечивающих стабильность в процессе хранения, а также защиту от загрязнения или порчи.

Хранение образцов исследуемого лекарственного средства должно осуществляться в отдельной зоне помещений, предназначенных для проведения доклинического исследования, с ограниченным доступом. Параметры окружающей среды зоны хранения образцов должны регистрироваться в соответствии с требованиями, определенными организацией, проводящей исследование.

37. Для проведения доклинического исследования представляются образцы исследуемого лекарственного средства, имеющие срок годности не менее срока, необходимого для проведения такого исследования в соответствии с планом доклинического исследования.

Запрещается использование в доклиническом исследовании образцов исследуемого лекарственного средства с истекшим сроком годности или с нарушением требований, установленных пунктом 36 настоящих Правил.

Если срок проведения доклинического исследования превышает срок годности лекарственного средства, условия замены образцов такого лекарственного средства предусматриваются в плане доклинического исследования.

38. При подготовке образцов исследуемого лекарственного средства для введения экспериментальным животным:

не допускается контаминация исследуемых лекарственных средств другими лекарственными средствами и инфекционными агентами;

обеспечивается безопасность лиц, участвующих в проведении исследования, и окружающей среды.

39. Исследуемое лекарственное средство вводится экспериментальным животным таким образом, чтобы каждое такое животное гарантированно получило дозу введенного исследуемого лекарственного средства.

40. Остатки исследуемого лекарственного средства подлежат уничтожению.

41. Для проведения доклинического исследования организация должна утвердить стандартные операционные процедуры, в которых описываются требования к осуществлению таких исследований, в том числе учет всех лабораторных и производственных операций, включая:

поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование, хранение и уничтожение (утилизацию) образцов исследуемого лекарственного средства, стандартных образцов и тест-систем (в случае их использования);

обслуживание и поверку средств измерений в случае, установленном пунктом 14 настоящих Правил;

приготовление реактивов, питательных сред;

ведение записей, отчетов, протоколов в случаях, предусмотренных пунктами 31, 42, 46, 51 - 55 настоящих Правил, и их хранение;

прием, транспортировку, размещение, описание, маркирование экспериментальных животных, уход за ними.

42. Разработчик должен утвердить план каждого вида доклинического исследования, проводимого в рамках доклинического исследования, с указанием даты его утверждения.

43. В плане доклинического исследования указываются в том числе:

наименование исследования, проводимого в рамках доклинического исследования;

полное и (или) сокращенное (при наличии) наименование, адрес регистрации по месту нахождения юридического лица, проводящего исследование, адрес проведения исследования;

фамилия, имя, отчество (при наличии) лица, ответственного за проведение исследования, и лиц, участвующих в проведении исследований;

цель исследования;

задачи исследования;

срок (месяц, год) начала и планируемый срок (месяц, год) окончания исследования;

сведения об исследуемом лекарственном средстве (физические, химические, фармацевтические, биологические свойства);

сведения о стандартном образце (образцах), в том числе производитель, активность (содержание действующего вещества), срок годности, номер серии (в случае его (их) использования);

сведения о выборе используемых в исследовании видов экспериментальных животных, их возрасте, поле, массе тела;

сведения о включении (исключении) экспериментальных животных в исследование (из исследования), требования к их замене;

методы исследования с обоснованием их выбора;

схема исследования и ее обоснование;

количество экспериментальных животных в группе, способ (способы) и путь (пути) введения экспериментальным животным исследуемого лекарственного средства, кратность применения и продолжительность фазы исследования на экспериментальных животных и аналитической фазы, периодичность оценки состояния экспериментальных животных и отбора проб, оцениваемые показатели в процессе исследования и методики оценки, их обоснование;

описание биологического материала, отбираемого для проведения исследования, способов его отбора и хранения, их обоснование;

описание процедуры статистической обработки результатов исследования (с указанием использованного программного обеспечения, при наличии);

обоснование необходимости (отсутствия необходимости) проведения валидации метода (методов) исследования;

показатели, контролируемые в процессе исследования;

требования к внесению изменений в план доклинического исследования.

44. План доклинического исследования составляется разработчиком или сторонней организацией (в случае ее привлечения для проведения исследования).

45. План доклинического исследования подписывается лицом, ответственным за проведение доклинического исследования, с указанием его должности и места работы.

46. Лица, участвующие в проведении исследования, должны вести протокол исследования на бумажном носителе и (или) в электронном виде.

47. В протоколе исследования указываются:

наименование исследования, проводимого в рамках доклинического исследования;

перечень использованного оборудования, средств измерения и реактивов, реагентов, стандартных образцов и тест-систем (в случае их использования);

результаты измерений и наблюдений (в том числе хроматограммы, фотографии);

результаты вычислений и преобразований данных (в том числе промежуточные);

описание и оценка процедур статистического анализа (с указанием названия программного обеспечения при его использовании);

сведения об используемых экспериментальных животных (в том числе вид, возраст, количество, масса, пол и количество групп экспериментальных животных в каждом виде исследований), условия содержания и кормления экспериментальных животных, параметры окружающей среды в помещениях, в которых содержатся экспериментальные животные;

фамилии, имена, отчества (при наличии), ученые степени (при наличии) лиц, участвовавших в проведении исследования;

дата подписания и номер, позволяющий идентифицировать протокол исследования.

48. Для автоматически регистрируемых параметров с большим числом индивидуальных значений в протоколе исследования вместо первичных данных о результатах измерений и наблюдений допускается указывать результаты первичной обработки этих данных.

49. Протокол исследования подписывается всеми лицами, участвовавшими в проведении исследования.

50. Содержание протокола должно позволять:

однозначно идентифицировать исследование, использовавшиеся образцы исследуемого лекарственного средства, вид исследования, методы, лиц, участвующих в получении данных и в подготовке проведения исследования, измерительное и испытательное оборудование, реагенты и реактивы, стандартные образцы и тест-системы (в случае их использования);

воспроизвести ход исследования, предусмотренного планом доклинического исследования.

51. Изменения сведений, содержащихся в протоколе исследования, оформляются в виде дополнений к указанному протоколу, которые подписываются всеми лицами, участвовавшими в проведении исследования, с указанием даты и номера дополнения к протоколу исследования.

52. После завершения исследования, проведенного в рамках доклинического исследования, лицом, ответственным за проведение доклинического исследования, составляется и подписывается отчет о результатах исследования, в котором указываются:

наименование вида исследования;

дата и номер, позволяющие идентифицировать данный отчет;

даты начала и завершения исследования;

цель и задачи исследования;

фамилии, имена, отчества (при наличии), ученые степени (при наличии) лица, ответственного за проведение данного вида исследования, и лиц, участвующих в проведении исследования;

описание исследуемого лекарственного средства, включая состав, физико-химические, биологические, фармацевтические свойства, номер серии, срок годности;

описание хода исследования с указанием использованных материалов и методов;

перечень использованных оборудования, средств измерения и реактивов, реагентов, стандартных образцов и тест-систем (в случае их использования);

информация об экспериментальных животных (в том числе вид, пол, возраст, масса тела, количество животных в группе);

способ введения, дозы и кратность введения исследуемого лекарственного средства;

результаты исследования со ссылками на первичные данные, содержащие результаты измерений и наблюдений, а также их статистический анализ;

выводы из проведенного исследования.

53. В случае отклонения от плана доклинического исследования лицом, ответственным за проведение доклинического исследования, должны составляться изменения в план доклинического исследования с указанием причин отклонения, которые утверждаются разработчиком (за исключением отклонений, необходимых для устранения угрозы жизни и здоровью людей и необоснованной гибели экспериментальных животных) и прилагаются к плану доклинического исследования.

54. В случае привлечения для проведения доклинического исследования сторонней организации после завершения исследования на основании указанного в пункте 52 настоящих Правил отчета о результатах исследования лицом, ответственным за проведение доклинического исследования, должно составляться и подписываться заключение, содержащее выводы из проведенного исследования.

55. После завершения всех исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, разработчиком составляется отчет о результатах доклинического исследования на основании отчетов о результатах исследований, указанных в пункте 52 настоящих Правил, и заключений (при наличии), указанных в пункте 54 настоящих Правил.

56. Отчет о результатах доклинического исследования подписывается руководителем разработчика.

57. В отчете о результатах доклинического исследования указываются:

наименование отчета;

дата и номер отчета, позволяющие его идентифицировать;

наименование исследуемого лекарственного средства;

полные и (или) сокращенные (при наличии) наименования, адреса регистрации по месту нахождения юридических лиц: разработчика, производителя исследуемого лекарственного средства и сторонних организаций (в случае привлечения таких организаций для проведения доклинического исследования);

даты начала и окончания доклинического исследования;

цель и задачи доклинического исследования;

описание проведенного доклинического исследования, информация о стандартном образце (при наличии), продолжительность доклинического исследования, информация об экспериментальных животных, результаты доклинического исследования;

оглавление, включая перечень приложений, таблиц;

перечень сокращений, используемых в отчете;

описание исследуемого лекарственного средства, включая его состав, физико-химические, биологические и фармацевтические свойства;

описание методов определения остаточных количеств действующего вещества (действующих веществ), достигающего (достигающих) системного кровотока, в продукции животного происхождения после применения исследуемого лекарственного средства, а также документальное подтверждение (валидация) указанных методов (за исключением иммунобиологических лекарственных средств);

виды исследований, проведенных в рамках доклинического исследования;

вид, возраст, количество, масса и пол экспериментальных животных, использованных в каждом виде исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, условия их содержания;

количество групп экспериментальных животных в каждом виде исследований, проведенных в рамках доклинического исследования;

режим дозирования, кратность и способ введения исследуемого лекарственного средства;

обобщенные результаты исследований со ссылками на отчеты о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, а также анализ указанных результатов;

выводы о безопасности, качестве и эффективности исследуемого лекарственного средства, в том числе о сроках его выведения из организма животных и безопасности продукции животного происхождения после применения лекарственного препарата.

58. Выводы, содержащиеся в отчете о результатах доклинического исследования, должны содержать сведения о фармакологической активности, фармакокинетике, фармакодинамике и возможности последующего проведения клинического исследования, степени опасности (безопасности) лекарственного средства для целевых животных, безопасности продукции животного происхождения, полученной от целевых животных после применения исследуемого лекарственного средства.

59. К отчету о результатах доклинического исследования прилагаются:

планы доклинических исследований (или их копии, заверенные разработчиком лекарственного средства);

отчеты о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках доклинического исследования;

заключения сторонних организаций (или копии заключений и отчетов о результатах каждого вида исследований, проведенных в рамках доклинического исследования, заверенные этими организациями) (при наличии);

копии протоколов валидации (при использовании методов контроля, подлежащих валидации).